Bereits 1963 erhielt er die Diagnose. Die Ärzte gaben ihm noch zwei Jahre zu leben, doch die Krankheit schritt nur langsam fort. Seit 1968 saß Hawking im Rollstuhl, in Folge einer schweren Lungenentzündung verlor er 1985 seine Stimme. Seither benutzte er einen Sprachcomputer, den er mit den wenigen Muskeln bediente, die er noch steuern konnte.
Das hielt ihn nicht von weiterer Forschung, öffentlichen Auftritten und der Mitwirkung in TV-Produktionen. Die Urknall-Theorie, hatte Hawking in den 1960er Jahren gemeinsam mit Roger Penrose theoretisch untermauert und weiterentwickelt. 1974 überraschte er mit der Theorie, dass Schwarze Löcher nicht nur aufsaugen, sondern auch Strahlung abgeben können. Diese Strahlung wird heute Hawking-Strahlung genannt.
Hawking äußerte sich zudem wiederholt zu philosophischen und politischen Themen. Beispielsweise hielt er die Kontaktaufnahme mit Außerirdischen für zu riskant, riet der Menschheit aber dringend, neue Sonnensysteme zu besiedeln. Auf die Erde würde sich die Menschheit eines Tages selbst ruinieren, etwa durch einen Atomkrieg, Erderwärmung, mit Gentechnik erzeugte Viren oder andere Entwicklungen.
Dazu passend verlangte Hawking, gemeinsam mit über tausend anderen Forschern und Prominenten wie Steve Wozniak und Noam Chomsky, ein Verbot autonomer Waffensysteme. Er sieht zudem in künstlicher Intelligenz und Automatisierung eine Bedrohung für Arbeitsplätze, was in der Folge zu einer Verstärkung sozialer Ungleichgewichte führe.
Hawkings Traum, selbst das Weltall zu besuchen, konnte leider nicht mehr erfüllt werden. Zwar soll er eine Abmachung mit Richard Branson getroffen haben, dessen Weltall-Tourismusprojekt Virgin Galactic Touristen ins All bringen sollte. Doch wurde die Betriebsaufnahme immer wieder verschoben, so dass Hawking dieser Ausflug verwehrt blieb.