Spoiler: Bilderklärungen
a Immunhistochemische Färbung von menschlichen Riechkolben-Gehirnschnitten (OB), gefärbt für LC-Axone (NET, braun). Maßstabsbalken: 20 µm.
b Quantifizierung der prozentualen NET-Faserdichte pro Bild (HC: n = 36 vs. pAD: n = 32 vs. AD: n = 24).
c Quantifizierung pro Patient (HC: n = 9 vs. pAD: n = 8 vs. AD: n = 6, jeweils 4 Bilder).
d Schematische Darstellung des Riechkolbens (OB) im menschlichen Gehirn sowie einer horizontalen Ebene durch das menschliche Gehirn, aufgenommen mit TSPO-PET.
e Quantifizierung des TSPO-Signals, Vergleich der TSPO-Werte bei nicht betroffenen Gehirnspendern, prodromaler Alzheimer-Krankheit und Alzheimer-Patienten (SUV: standardisierter Aufnahme-Wert). (HC: n = 14 vs. pAD: n = 17 vs. AD: n = 16).
f Geruchserkennungstest bei menschlichen Teilnehmern zeigt die prozentuale korrekte Identifikation von Gerüchen, im Vergleich zwischen nicht betroffenen, prodromalen Alzheimer- und Alzheimer-Patienten. (HC: n = 14 vs. pAD: n = 12 vs. AD: n = 16).
g TSPO-PET bei Kleintieren (Mäusen) – C57BL/6 J und AppNL-G-F Mäuse –, horizontale Ebene durch das Gehirn im Alter von 3 Monaten.
h TSPO-PET-Signal im OB, longitudinal gemessen vom 2. bis zum 12. Lebensmonat.
i Im Alter von 2–3 Monaten zeigen AppNL-G-F-Mäuse ein höheres TSPO-Signal im OB als C57BL/6 J-Mäuse (n = 16 C57BL/6 J vs. n = 11 AppNL-G-F),
j während im Kortex kein Unterschied im TSPO-Signal beobachtet wurde (n = 16 C57BL/6 J vs. n = 11 AppNL-G-F).
b Quantifizierung der prozentualen NET-Faserdichte pro Bild (HC: n = 36 vs. pAD: n = 32 vs. AD: n = 24).
c Quantifizierung pro Patient (HC: n = 9 vs. pAD: n = 8 vs. AD: n = 6, jeweils 4 Bilder).
d Schematische Darstellung des Riechkolbens (OB) im menschlichen Gehirn sowie einer horizontalen Ebene durch das menschliche Gehirn, aufgenommen mit TSPO-PET.
e Quantifizierung des TSPO-Signals, Vergleich der TSPO-Werte bei nicht betroffenen Gehirnspendern, prodromaler Alzheimer-Krankheit und Alzheimer-Patienten (SUV: standardisierter Aufnahme-Wert). (HC: n = 14 vs. pAD: n = 17 vs. AD: n = 16).
f Geruchserkennungstest bei menschlichen Teilnehmern zeigt die prozentuale korrekte Identifikation von Gerüchen, im Vergleich zwischen nicht betroffenen, prodromalen Alzheimer- und Alzheimer-Patienten. (HC: n = 14 vs. pAD: n = 12 vs. AD: n = 16).
g TSPO-PET bei Kleintieren (Mäusen) – C57BL/6 J und AppNL-G-F Mäuse –, horizontale Ebene durch das Gehirn im Alter von 3 Monaten.
h TSPO-PET-Signal im OB, longitudinal gemessen vom 2. bis zum 12. Lebensmonat.
i Im Alter von 2–3 Monaten zeigen AppNL-G-F-Mäuse ein höheres TSPO-Signal im OB als C57BL/6 J-Mäuse (n = 16 C57BL/6 J vs. n = 11 AppNL-G-F),
j während im Kortex kein Unterschied im TSPO-Signal beobachtet wurde (n = 16 C57BL/6 J vs. n = 11 AppNL-G-F).
Der locus coeruleus: Eine Schlüsselregion für Geruch und mehr
Dr. Lars Paeger, ein Wissenschaftler am DZNE und der LMU, erklärte, dass der locus coeruleus eine Vielzahl von physiologischen Mechanismen reguliert – darunter auch die zerebrale Durchblutung, Schlaf-Wach-Zyklen und die Verarbeitung von Sinneseindrücken. Besonders wichtig ist hier der Geruchssinn. Forscher nutzen ein Mausmodell, das frühe Symptome ähnlicher pathologischer Zustände wie bei AD im menschlichen Gehirn nachbildet. Dieses Modell ermöglichte es ihnen, den LC näher zu untersuchen. Diese kleine Region sendet lange Fortsätze (Axone) aus – sie sind entscheidend für zahlreiche Gehirnregionen, unter anderem für den olfaktorischen Bulbus, wo Gerüche zuerst verarbeitet werden.
Was geschieht, wenn diese Axone degenerieren? Interessante Antworten liefert die Forschung.
Axondegeneration und die Rolle von Noradrenalin
Die Axone transportieren selbst keine Geruchsignale – sie geben Noradrenalin ab. Dieses Neurotransmitter spielt eine wichtige Rolle bei der sensorischen Feinabstimmung, Aufmerksamkeit und Erregung. In den Gehirnen der Mäuse waren bereits frühe Anzeichen einer Alzheimer-Erkrankung zu erkennen – eine Ansammlung von Amyloid-Beta und neurale Überaktivität. Dennoch hatte es noch keinen weitreichenden Zelltod gegeben, der charakteristisch für das Fortschreiten der Krankheit ist.
Das Team verwendete iDISCO+, eine 3D-Hirn-Mapping-Technik, um die LC-olfaktorische Bulbus-Schaltung detailliert zu visualisieren. Sie entdeckten, dass die Axone des LC zum olfaktorischen Bulbus bereits degenerierten, obwohl die LC-Neuronen selbst noch intakt waren. Eine genauere Untersuchung zeigte eine abnormale Expression von Phosphatidylserin an der Außenseite der Membran.
Die Immunantwort: Mikroglia im Einsatz
Phosphatidylserin fungiert als „Eat-Me“-Signal für Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns. Diese Zellen umschlossen und entfernten die degenerierten Axone, was die olfaktorische Signalübertragung störte. Verhaltenstests bestätigten, dass die Mäuse mit diesem Axonverlust weniger in der Lage waren, Gerüche zu erkennen und zu unterscheiden. "Der Nachweis von Phosphatidylserin an der Zellmembran ist ein bekanntes Signal für Mikroglia", so Paeger. Es wird angenommen, dass die Veränderung in der Membranzusammensetzung durch die Überaktivität der betroffenen Neuronen, bedingt durch Alzheimer, ausgelöst wird.
Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen
Um herauszufinden, ob dieser Mechanismus auch beim Menschen vorliegt, untersuchten die Forscher postmortale Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten. Sie entdeckten ähnelnde Anzeichen einer LC-Axondegenerierung und Mikroglia-Aktivität im olfaktorischen Bulbus. Auch PET-Hirnscans von Einzelpersonen mit frühem AD oder leichter kognitiver Beeinträchtigung zeigten frühe Störungen im LC-olfaktorischen Bulbus-Weg.
"Our study suggests that in early Alzheimer’s disease, changes occur in the nerve fibers linking the locus coeruleus to the olfactory bulb," bemerkte Paeger. "These alterations signal to the microglia that affected fibers are defective or superfluous. Consequently, the microglia break them down." Solche Erkenntnisse eröffnen Perspektiven für neue Screening-Tools, die auf Gerüchen basieren und präventive Therapien gezielt an der frühen immunologischen Dysfunktion ansetzen.
Potenzial für Früherkennung und Intervention
Diese Erforschung könnte von entscheidender Bedeutung sein, um Patienten frühzeitig identifizieren zu können, die ein Risiko für Alzheimer haben. Dies ermöglicht umfassende Tests zur Bestätigung der Diagnose, bevor kognitive Probleme auftreten. "Frühe Interventionen mit Amyloid-Beta-Antikörpern könnten die Wahrscheinlichkeit einer positiven Reaktion erhöhen", erklärte Joachim Herms, Leiter einer Forschungsgruppe am DZNE und der LMU.
Die vorliegende Studie wurde in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.