Der Genverstärker wurde in einem DNA-Bereich gefunden, der als 'Genwüste' bekannt ist, wo genetisches Material keine Proteine kodiert. Diese Region wurde bereits mit IBD (engl. inflammatory bowel disease; dt. entzündliche Darmerkrankungen) und anderen Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Der Verstärker, ein DNA-Abschnitt, kodiert zwar keine Proteine, beeinflusst jedoch direkt die Proteinproduktion benachbarter Gene.
Die Rolle von Makrophagen und der ETS2-Genverstärker
Interessanterweise war dieser Verstärker nur in Immunzellen, bekannt als Makrophagen, aktiv – wichtige Zellen im Immunsystem bei IBD. Der Verstärker erhöht die Aktivität des Gens ETS2. Höhere ETS2-Aktivität korreliert mit einem höheren Entzündungsrisiko.
„Wir haben einen Signalweg entdeckt, der eine zentrale Rolle bei IBD und anderen entzündlichen Erkrankungen zu spielen scheint“, sagte James Lee, Leiter der Gruppe für genetische Mechanismen von Krankheiten am Crick.
Durch die genaue Untersuchung von ETS2 fanden die Wissenschaftler*innen heraus, dass dieser die Entzündungen, insbesondere jene Immunreaktionen, die zu Gewebeschäden bei IBD führen, in den Makrophagen vorantreibt. Die Forscher*innen konnten ruhende Makrophagen durch Erhöhung von ETS2 sozusagen „bewaffnen“ und sie in entzündliche Zellen verwandeln, die denen bei IBD-Patienten ähnelten.
Ursprung und Prävalenz des ETS2-Enhancers
Zusätzlich fand das Team des Crick Instituts heraus, dass rund 95% der IBD-Betroffenen eine oder zwei Kopien des ETS2-Verstärkers in ihren Makrophagenzellen tragen. Die Wissenschaftler*innen verfolgten seine Herkunft und stellten fest, dass es vor 500.000 bis einer Million Jahren erschien und bei Neandertalern gefunden wurde. Eine Hypothese besagt, dass es eine wichtige Funktion bei der Anregung einer entzündlichen Reaktion auf bakterielle Infektionen erfüllte, was vor der Entwicklung von Antibiotika hilfreich war.
Das Team stellte auch fest, dass mehrere Gene, die bereits mit Darmentzündungen in Verbindung gebracht wurden, entlang des ETS2-Signalwegs positioniert waren, was darauf hindeutet, dass eine Ursache dieser komplexen Zustände entdeckt wurde.
Behandlungsmöglichkeiten mit bestehenden Medikamenten
Bereits vorhandene Medikamente können den ETS2-Signalweg beeinflussen – wenn auch indirekt. Es gibt momentan keine spezifischen Medikamente, die ETS2 direkt hemmen. Das Forscherteam fand jedoch heraus, dass eine indirekte Unterdrückung durch die Nutzung bestehender Mitogen-aktivierter extrazellulärer signalregulierter Kinase (MEK)-Inhibitoren – häufig in der Krebstherapie genutzt – möglich war. MEK-Inhibitoren reduzierten Entzündungen sowohl in Makrophagen als auch im Darmgewebe von IBD-Patienten.
„IBD und andere Autoimmunerkrankungen sind wirklich komplex, mit mehreren genetischen und Umweltfaktoren. Diese zentrale Signalbahn zu finden und zu zeigen, wie sie mit einem bestehenden Medikament ausgeschaltet werden kann, ist ein massiver Fortschritt“, erklärte Christina Stankey, Erstautorin und Forscherin am Crick.
Zukünftige Forschungsrichtungen und Patientenaussichten
MEK-Inhibitoren können andere Organe schädigen, daher müssen Forscher*innen Wege finden, um Makrophagen direkt zu behandeln. An dieser Herausforderung arbeiten sie nun intensiv. „Wir haben gezeigt, dass dies therapeutisch angegangen werden kann, und arbeiten nun daran, sicherzustellen, dass dieser Ansatz sicher und effektiv für die Behandlung von Menschen in der Zukunft ist“, fügte Lee hinzu.
Etwa drei Millionen Amerikaner leiden an IBD, zu denen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zählen. Verschiedene Behandlungen und Lebensgewohnheiten können Betroffenen helfen, mit der Erkrankung umzugehen, aber eine Heilung gibt es nicht. Schmerzhafte und schwächende 'Schübe', die den Darm entzünden oder schädigen, sind weiterhin ein großes Problem.
„Morbus Crohn und Colitis sind komplexe, lebenslange Zustände ohne Heilung, aber Forschung wie diese hilft uns, einige der großen Fragen zu beantworten, was sie verursacht“, sagte Ruth Wakeman, Direktorin für Dienstleistungen, Interessenvertretung und Evidenz bei Crohn's & Colitis UK. „Je mehr wir über entzündliche Darmerkrankungen verstehen, desto wahrscheinlicher ist es, dass wir Patienten helfen können, gut mit diesen Erkrankungen zu leben. Diese Forschung ist ein wirklich aufregender Schritt in Richtung einer möglichen Welt ohne Crohn's und Colitis eines Tages.“
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Quelle: Stankey, C.T., Bourges, C., Haag, L.M. et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07501-1