Eisen - Die Achillesferse des Krebses?

Gute medizinische Behandlungen zerstören Schlechtes, ohne das Gute zu beeinträchtigen. Bei der Behandlung von Krebs besteht jedoch die Schwierigkeit darin, dass das, was zerstört werden muss (Krebszellen), schmerzlich ähnlich ist wie das, was unberührt bleiben soll (gesunde Zellen). Das bedeutet, dass Medikamente, die Krebszellen abtöten, oft auch gesunde Zellen schädigen.

Ein Team von Wissenschaftlern der UC San Francisco berichtete jedoch im Jahr 2022 von einer Methode, mit der das einzigartige Stoffwechselprofil von Krebs genutzt werden kann, um sicherzustellen, dass Medikamente nur Krebszellen angreifen.

Die Kollateralschäden der Krebsbehandlung

Traditionelle Krebsbehandlungen setzen auf eine "Verbrannte-Erde-Taktik". Zum Beispiel ist die Strahlentherapie am schädlichsten für Zellen, die wachsen und sich teilen. Krebszellen sind am empfindlichsten, da sie sich häufig vermehren, aber gesunde Zellen werden zum Kollateralschaden. Gezielte Krebsbehandlungen hingegen zielen auf Moleküle ab, die eine Rolle dabei spielen, wie Krebszellen wachsen und überleben, wie z.B. spezifische Rezeptoren und Enzyme. Seit Jahrzehnten arbeiten Wissenschaftler daran, krebsartige Moleküle zu identifizieren und Medikamente zu finden, die sie blockieren.

Zum Beispiel ist MEK ein Enzym, das in einigen der aggressivsten Formen von Bauchspeicheldrüsen-, Blut- und Lungenkrebs stark exprimiert wird. Der Überschuss an diesem Enzym führt zu einer unkontrollierten Zellteilung. Cobimetinib, ein von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenes Krebsmedikament, verlangsamt die Vermehrung von Krebszellen, indem es MEK hemmt. Leider wird MEK auch in gesundem Gewebe, insbesondere in der Haut (wo die Zellteilung schnell erfolgt) und in der Retina (wo neurale Axone regelmäßig regeneriert werden), exprimiert. Daher schädigt Cobimetinib auch gesunde Zellen.

Zu allem Überfluss sterben Krebszellen manchmal nur, wenn Patienten relativ hohe Dosen eines Medikaments einnehmen. Dies liegt daran, dass der Stoffwechsel von Krebszellen oft größer ist als bei normalen Zellen. Zum Beispiel haben einige Krebszellen mehr MEK-Enzym - das bedeutet, dass mehr Cobimetinib benötigt wird, um diese Zellen an der Vermehrung zu hindern. Leider liegen die Dosen, die Krebspatienten erhalten, oft nahe an den Leveln, bei denen das Medikament Giftstoffe in gesundem Gewebe verursacht.

Die Abhängigkeit des Krebses von Eisen ausnutzen

Frühere Studien haben gezeigt, dass Krebszellen Eisen in viel höherem Maße speichern als gesunde Zellen. Obwohl der Grund dafür unklar ist, erkannte das Team der UCSF, dass dies genutzt werden kann, um die Spezifität von Krebsmedikamenten zu erhöhen. Wenn ein Krebsmedikament wie Cobimetinib nur in der eisenreichen Umgebung einer Krebszelle aktiviert wird, wäre das Medikament inaktiv, wenn es mit gesunden Zellen interagiert. Es ist ähnlich wie ein Zwei-Faktor-Authentifizierungssystem für Krebsmedikamente.

Um dies zu testen, synthetisierten die Wissenschaftler ein eisenaktives (IA) Cobimetinib, das nur MEK in einer eisenreichen Umgebung blockiert. Das experimentelle Medikament hemmte das Tumorwachstum genauso effektiv wie herkömmliches Cobimetinib, aber es verschonte gesunde Zellen. Bei einem Lungenkrebs-Modell an Mäusen hatten die mit IA-Cobimetinib oder herkömmlichem Cobimetinib behandelten Mäuse weniger Lungenschäden und zeigten eine längere Überlebenszeit im Vergleich zu Mäusen, die keine Behandlung erhielten. Als die Wissenschaftler die Wirkung von IA-Cobimetinib auf gesunde menschliche Netzhaut- und Hautzellen untersuchten, stellten sie fest, dass das gesunde Gewebe etwa zehnmal weniger empfindlich auf IA-Cobimetinib reagierte als Krebszellen.

Laut Eric Collisson, einem medizinischen Onkologen an der UCSF und Hauptautor der Studie, haben die positiven Ergebnisse des Teams dazu geführt, dass ein kommerzielles Unternehmen ihre eisenaktive Technologie lizenziert hat.

Quelle: doi.org/10.1084/jem.20210739