Neue Hoffnung für Diabetiker: Regeneration von beschädigten Zellen zur Insulinproduktion

Die Betazellen im Pankreas synthetisieren, speichern und setzen Insulin frei. In Typ-1-Diabetes (T1D) zerstört das Immunsystem im Laufe der Zeit selektiv diese Zellen, was zu einer lebenslangen Abhängigkeit von einer exogenen Insulingabe für das Überleben führt. Obwohl die Insulintherapie dazu beiträgt, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, verhindert, stoppt oder kehrt sie nicht die Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen des Pankreas.

Viele Jahre lang konzentrierte sich die Forschung darauf, neue Therapien zu identifizieren, die das Wachstum und die Funktion der Betazellen anregen, um die Insulinproduktion bei Typ-1-Diabetikern wiederherzustellen. Nun haben Forscher des Baker Heart and Diabetes Institute in Melbourne (Australien) einen aufregenden Durchbruch erzielt, indem sie beschädigte Pankreaszellen regenerierten, sodass sie Insulin produzieren und auf den Blutzuckerspiegel reagieren können.

„Wir betrachten diesen regenerativen Ansatz als einen wichtigen Fortschritt in Richtung klinischer Entwicklung“, sagte Sam El-Osta, der korrespondierende Autor der Studie. „Bisher war der regenerative Prozess zufällig und mangelte an Bestätigung. Noch wichtiger ist, dass die epigenetischen Mechanismen, die eine solche Regeneration beim Menschen steuern, schlecht verstanden sind.“

Die Studie baut auf früheren Forschungsergebnissen des Baker-Instituts auf, bei denen sie einen EZH2-Inhibitor zusammen mit einem natürlich abgeleiteten Medikament verwendeten, um Duktusvorläuferzellen, Abkömmlinge von Stammzellen, in betazellähnliche Zellen umzuwandeln, die in der Lage sind, Insulin zu produzieren. Duktuszellen sind exokrine Zellen, die die Auskleidung der Gänge (Dukte) bilden, die pankreatische Enzyme abgeben.

Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) ist ein Enzym, das Teil der Proteingruppe Polycomb-Repressive-Komplex 2 (PRC2) ist, das die Genexpression reguliert. EZH2 ist auch entscheidend für die Erneuerung, Erhaltung und Differenzierung von Stammzellen in bestimmte Zelllinien. Mutationen und Überexpression von EZH2 führen zur Unterdrückung von Genen, die für die Zellzykluskontrolle verantwortlich sind, was zu unkontrolliertem Wachstum und Krebs führt. Aus diesem Grund werden EZH2-Inhibitoren zur Behandlung einiger Krebsarten eingesetzt.

In der aktuellen Studie untersuchten die Forscher die Fähigkeit von zwei von der FDA zugelassenen EZH2-Inhibitoren, die normalerweise zur Behandlung seltener Krebsformen eingesetzt werden, GSK126 und Tazemetostat (Tazverik), um pankreatische Vorläuferzellen zu reaktivieren. Sie erhielten pankreatische Zellen von drei Spendern im Alter von sieben, 56 und 61 Jahren. Die sieben- und 61-Jährigen hatten T1D; der 56-jährige Spender war nicht diabetisch. Der siebenjährige Spender hatte erst seit einem Monat Diabetes, während der 61-jährige seit 33 Jahren an der Krankheit litt.

Die pharmakologische Hemmung von EZH2 mit GSK und Tazemetostat führte dazu, dass die pankreatischen Zellen der jugendlichen und erwachsenen Diabetiker zu einer betazellähnlichen Identität übergingen. Trotz der Zerstörung der pankreatischen Betazellen stellten die Forscher fest, dass die Stimulation von pankreatischen Duktuszellen mit GSK126 und Tazemetostat die Insulin (INS)-Genexpression beeinflussen konnte und mit der Expression von Erhaltungsindikatoren, die die Betazelle definieren, korrelierte. Nach 48 Stunden Stimulation mit den Medikamenten produzierten und sonderten die umprogrammierten Zellen Insulin als Reaktion auf eine physiologische Glukoseherausforderung ab.

Der neuartige therapeutische Ansatz hat das Potenzial, die erste krankheitsmodifizierende Behandlung für T1D zu werden, indem er die glukoseresponsive Insulinproduktion durch Regeneration der pankreatischen Zellen des Patienten ermöglicht. Er stellt eine vielversprechende Lösung für die Millionen von insulinabhängigen Diabetikern weltweit dar und zielt darauf ab, die Insulinproduktion wiederherzustellen und sie von täglichen Insulininjektionen zu befreien.

Der nächste Schritt besteht darin, die Therapie in einem präklinischen Modell zu untersuchen.


Quelle: Al-Hasani, K., Marikar, S.N., Kaipananickal, H. et al. EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors. Sig Transduct Target Ther 9, 2 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01707-x