Wissenschaftler entdecken Enzyme in der Natur, die giftige Chemikalien ersetzen könnten

Aber die faszinierende Schönheit der Azoren lässt sich nicht nur mit bloßem Auge erkennen. Die nährstoffreichen vulkanischen Gesteine der Azoren, zusammen mit dem Netzwerk von Lagunen, Höhlensystemen und Thermalquellen, beherbergen eine breite Palette von Mikroorganismen, die in verschiedenen Mikroklimazonen mit unterschiedlichen Höhen und Temperaturen vorkommen.

Marlon Clark arbeitet für das Biotechnologieunternehmen Basecamp Research mit Sitz in London und sein Job ist es, Proben aus Ökosystemen auf der ganzen Welt zu sammeln. Indem sie DNA from Boden, Wasser, Pflanzen, Mikroben und anderen Organismen extrahieren, erstellt Basecamp eine umfangreiche Datenbank der Proteine der Erde. Obwohl DNA selbst kein Protein ist, wird die in der DNA gespeicherte Information verwendet, um Proteine zu erzeugen. Das Extrahieren, Sequenzieren und Annotation der DNA ermöglicht daher die Entdeckung einzigartiger Proteinsequenzen.

Auf Basis dessen, was im Atlantik und darüber hinaus gefunden wird, wächst die umfangreiche Datenbank von Basecamp ständig. Die Ergebnisse könnten entscheidend sein, um den Schaden, der durch giftige Chemikalien verursacht wird, zu beseitigen und Alternativen zu diesen Chemikalien zu finden.

Katalysatoren des Wandels

Proteine sind für Struktur und Funktion aller lebenden Organismen verantwortlich. Einige dieser funktionalen Proteine sind Enzyme, die wortwörtlich Dinge in Gang setzen.

"Die industrielle Chemie ist stark verschmutzend, insbesondere im Bereich der Entwicklung von pharmazeutischen Arzneimitteln. Die Biokatalyse bietet Vorteile, sowohl um komplexe Arzneimittel herzustellen als auch um nachhaltiger zu sein und die Verschmutzung und Toxizität der konventionellen Chemie zu reduzieren", erklärt Ahir Pushpanath, der bei Basecamp für Partnerschaften zuständig ist.

"Enzyme sind perfekt entwickelte Katalysatoren", sagt Ahir Pushpanath, ein Leiter für Partnerschaften bei Basecamp. "Enzyme sind im Wesentlichen nur ein Polymer und Polymere bestehen aus Aminosäuren, die die Bausteine der Natur sind." Er schlägt vor, sich das wie Lego vorzustellen - wenn man eine Menge Lego-Steine hat und sie verwendet, um eine Struktur zu bauen, die eine Funktion erfüllt, "so funktioniert im Grunde ein Enzym. In der Natur haben diese Denkmäler sich entwickelt, um die Chemie des Lebens zu meistern. Wenn wir keine Enzyme hätten, wären wir nicht am Leben."

In unseren eigenen Körpern katalysieren Enzyme alles, von der Sehkraft über die Verdauung von Nahrung bis hin zum Muskelaufbau, und diese Enzyme sind auch in der pharmazeutischen, agrochemischen und feinchemischen Industrie unverzichtbar. Industrielle Bedingungen unterscheiden sich jedoch von denjenigen in unseren Körpern. Wenn Wissenschaftler bestimmte chemische Reaktionen benötigen, um ein bestimmtes Produkt oder eine bestimmte Substanz herzustellen, erzeugen sie ihre eigenen Katalysatoren in ihren Laboren - in der Regel mit Hilfe von Erdöl und Schwermetallen.

Diese Petrochemikalien sind effektiv und kostengünstig, aber sie sind verschwenderisch und oft gefährlich. Angesichts wachsender Bedenken hinsichtlich Nachhaltigkeit und langfristiger öffentlicher Gesundheit ist es daher unerlässlich, alternative Lösungen für die Verwendung von giftigen Chemikalien zu finden. "Die industrielle Chemie ist stark verschmutzend, insbesondere bei der Entwicklung von pharmazeutischen Arzneimitteln", so Pushpanath.

Basecamp versucht, laborgenerierte Katalysatoren durch in der Natur gefundene Enzyme zu ersetzen. Dieses Konzept wird als Biokatalyse bezeichnet und theoretisch müssen Wissenschaftler nur die richtigen Enzyme für ihre spezifischen Bedürfnisse finden. Historisch gesehen haben Forscher jedoch Schwierigkeiten gehabt, Enzyme zu finden, die Petrochemikalien ersetzen können. Wenn sie keine geeignete Übereinstimmung finden können, greifen sie zu dem, was Pushpanath als "lange, iterative, ressourcenintensive, gerichtete Evolution" im Labor beschreibt, um ein Protein für die industrielle Anwendung zu verändern. Aber die neuesten wissenschaftlichen Fortschritte haben es ermöglicht, diese Entdeckungen in der Natur zu machen.

Enzymjäger

Ob es nun Clark und ein Kollege sind, die sich auf eine Expedition begeben, oder ein lokaler Partner, der Proben sammelt und verarbeitet, es gibt viel zu lernen aus jeder Sammlung. "Mikrobielle Genome enthalten vollständige Informationen, die einen Organismus definieren - ähnlich wie Buchstaben einen Code bilden, der es uns ermöglicht, Worte, Sätze, Seiten und Bücher mit komplexem, aber verständlichem Wissen zu formen", sagt Clark. Er betrachtet die Umweltproben als biologische Bibliotheken, gefüllt mit tausenden von Arten, Stämme und Sequenzvarianten. "Es ist unsere Aufgabe, genetische Informationen aus diesen Proben zu gewinnen."

Basecamp-Forscher erreichen dies, indem sie die DNA sequenzieren und die Informationen zu einer verständlichen Struktur zusammenfügen. "Wir erstellen die 'Geschichten' der Biota", sagt Clark. Je vielfältiger die Proben sind, desto wertvollere Erkenntnisse erhält sein Team über die Eigenschaften verschiedener Organismen und ihre Wechselwirkungen mit der Umwelt. Die Sequenzierung ermöglicht es den Wissenschaftlern, die Reihenfolge der Nukleotide - die organischen Moleküle, aus denen DNA besteht - zu untersuchen, um genetische Zusammensetzungen zu identifizieren und Veränderungen innerhalb des Genoms zu finden. Der Vorgang war früher zu teuer, aber die Kosten für die Sequenzierung sind in den letzten zehn Jahren von 10.000 Dollar auf bis zu 100 Dollar gesunken. Es ist bemerkenswert, dass Biokatalyse kein neues Konzept ist - es gab bereits seit über einem Jahrhundert Interesse an der Verwendung von natürlichen Enzymen in der Katalyse, sagt Pushpanath. "Aber damals war die Technologie nicht kosteneffektiv", erklärt er. "Die Sequenzierung war der größte Fortschritt."

Künstliche Intelligenz (KI) ist wahrscheinlich der zweite große Fortschritt.

"Wir können tatsächlich neue Proteine mit generativer KI entwerfen", sagt Pushpanath, was bedeutet, dass die Biokatalyse jetzt großes Potenzial hat, skalierbar zu sein.

Glen Gowers, Mitbegründer von Basecamp, vergleicht den KI-Ansatz des Unternehmens mit dem von sozialen Netzwerken und Streaming-Diensten. Überlegen Sie, wie diese Plattformen vorschlagen, sich mit den Freunden Ihrer Freunde zu verbinden, oder wie das Anschauen eines Comedy-Films aus den 1990er Jahren zu drei weiteren Vorschlägen führt.

"Sie denken über Daten als Netzwerke von Beziehungen nach, und nicht als Listen von Elementen", sagt Gowers. "Indem wir dasselbe tun, können wir die Metadaten der Proteine verknüpfen - anhand ihrer Beziehungen zueinander, der Umgebungen, in denen sie gefunden werden, der Art und Weise, wie diese Proteine in Sequenz und Struktur ähnlich aussehen, ihrem umgebenden Genom-Kontext - letztendlich geht es darum, ein durchsuchbares Netzwerk von Proteinen zu schaffen."

Uwe Bornscheuer, Professor am Institut für Biochemie der Universität Greifswald und Mitbegründer von Enzymicals, einem anderen Biokatalyseunternehmen, betont, dass die Entwicklung des maschinellen Lernens eine wichtige Komponente dieser Arbeit ist. "Es ist ein sehr heißes Thema, denn die Herausforderung in der Protein-Engineering besteht darin, vorauszusagen, welche Mutation an welcher Position im Protein ein Enzym für bestimmte Anwendungen geeignet macht", erklärt Bornscheuer. Diese Vorhersagen sind für Menschen äußerst schwierig, sowohl was die Genauigigkeit als auch den Zeitfaktor betrifft. "Es ist klar, dass maschinelles Lernen eine Schlüsseltechnologie ist."

Von der Vielfalt der Natur profitieren

Biodiversität bezieht sich in der Regel auf Pflanzen und Tiere, aber der Begriff erstreckt sich auf alle Lebensformen, einschließlich mikrobiellem Leben, und einige Regionen der Welt sind biodiverser als andere. Der Aufbau von Beziehungen zu globalen Partnern ist ein weiteres Schlüsselelement für den Erfolg von Basecamp. Dies geschieht gemäß den Grundsätzen des Zugangs und des gerechten Vorteils, die im Nagoya-Protokoll festgelegt sind - einer internationalen Vereinbarung, die sicherstellen soll, dass die Vorteile der Nutzung genetischer Ressourcen fair verteilt werden. "Es gibt viel Potenzial für uns und auch für unsere Partner, dieselben Auswirkungen beim Aufbau und der Entdeckung kommerziell relevanter Proteine und Biochemien aus der Natur zu erzielen", sagt Clark.

Bornscheuer merkt an, dass Basecamp nicht das erste Unternehmen seiner Art ist. Ein ehemaliges Unternehmen in San Diego namens Diversa ging 2000 mit ähnlichen Arbeiten an die Öffentlichkeit. "Damals gab es das Nagoya-Protokoll noch nicht, aber Diversa wollte auch sicherstellen, dass, wenn zum Beispiel ein bestimmtes Enzym oder Mikroorganismus aus Costa Rica in einem industriellen Prozess verwendet wird, auch die Menschen in Costa Rica davon profitieren würden."

Eine spätere Fusion verwandelte Diversa in das Unternehmen Verenium Corporation, das heute Teil des Chemieproduzenten BASF ist, legte jedoch wichtige Grundlagen für moderne Unternehmen wie Basecamp, um mit den heutigen Technologien weiterhin zu wachsen.

"Die Sammlung natürlicher Vielfalt ist der Schlüssel zur Identifizierung neuer Katalysatoren für neue Anwendungen", sagt Bornscheuer. "Die natürliche Vielfalt ist immens, und in den letzten 20 Jahren haben wir den Vorteil gewonnen, dass Sequenzierung kein Kosten- oder Zeitfaktor mehr ist."

Mit so vielen verfügbaren Informationen wurde die KI von Basecamp auf "das wahre Wörterbuch des Proteinsequenzlebens" trainiert, sagt Pushpanath, was es ermöglicht, Sequenzen für bestimmte Anwendungen zu entwerfen. "Durch Deep-Learning-Ansätze können wir Proteinsequenzen direkt aus unserer Datenbank finden, ohne weiteres Labor-directed Evolution."

Kürzlich suchte ein großes Chemieunternehmen nach einer bestimmten Transaminase, einem Enzym, das den Transfer von Aminogruppen katalysiert. "Sie hatten bereits anderthalb Jahre und fast zwei Millionen Dollar damit verbracht, ein Enzym aus einer öffentlichen Datenbank zu entwickeln, und hatten ihr Ziel immer noch nicht erreicht", sagt Pushpanath. "Wir haben unsere KI-Methoden auf unsere neue Datenbank angewendet und in einer Woche 10 Kandidaten entwickelt, die, nach der Validierung durch den Kunden, das gewünschte Ziel sogar noch besser erreichten als ihr bestes entwickeltes Enzym."

Die andere große Möglichkeit von Basecamp liegt in der Bioremediation, bei der natürliche Enzyme dazu beitragen können, den durch Giftstoffe verursachten Schaden rückgängig zu machen. "Die Biokatalyse wirkt sich auf beide Seiten aus", sagt Gowers. "Sie reduziert den Einsatz von Chemikalien zur Herstellung von Produkten und hilft gleichzeitig dort, wo es Kontaminationsschäden durch Chemieunfälle gibt, diese aufzuräumen."

Bislang hat die weltweite Probenahme von Basecamp 50 Prozent der 14 wichtigsten Biome abgedeckt, oder Gebiete des Planeten, die sich durch ihre Flora, Fauna und Klima unterscheiden, wie vom World Wildlife Fund definiert. Die andere Hälfte muss noch katalogisiert werden - ein Meilenstein für das Verständnis der Proteinvielfalt unseres Planeten, so Pushpanath.